Este es el medicamento más vendido del mundo, al que ni Ozempic osa toser: "No sabemos a qué se debe su beneficio"

Tal ha sido su éxito que sus ventas han modificado el PIB de Dinamarca, donde está arraigado el laboratorio que lo ha desarrollado, Novo Nordisk.

Las ventas del fármaco han sido espectaculares en los últimos dos años: según la consultora Evaluate Pharma, generó unos ingresos de 13.900 millones de dólares en 2023 (unos 12.800 millones de euros) y de 17.500 millones (16.200 millones de euros) en 2024.

A pesar de estas astronómicas cifras, el asalto de Ozempic al trono de los medicamentos más vendidos ha quedado truncado por el éxito de otro fármaco que, en su década de vida, ya acumula una veintena de indicaciones en Europa y 40 en Estados Unidos.

Fue el medicamento que generó más ingresos en todo el mundo los dos últimos años: en 2023 fueron 25.000 millones de dólares (23.300 millones de euros) y, en 2024, nada menos que 29.500 millones (27.300 millones de euros).

La revolución frente el cáncer de pulmón no llega a todos en España: "No tienen las mismas oportunidades"

Es tal su éxito que puede poner contra las cuerdas la viabilidad de los sistemas públicos de salud, advierten los especialistas. Porque no es barato.

Pembrolizumab —cuyo nombre comercial es Keytruda— fue autorizado por primera vez en EEUU en 2015 para tratar el melanoma metastásico.

Pertenece a una clase de fármacos conocida como inmunoterapias que han cambiado, y están cambiando, los estándares de tratamiento del cáncer. En 2018, James P. Allison y Tasuku Honjo recibieron el Premio Nobel de Medicina por haber dado con las claves de su éxito.

"Han revolucionado el tratamiento de ciertos tipos de tumores", apunta Óscar de la Calle, secretario general de la Sociedad Española de Inmunología. "Por desgracia, no de todos".

De la Calle explica que pembrolizumab se basa en la proteína PD-1 (de 'muerte programada' en inglés), "descrita primero en infecciones crónicas, en las que el virus agota el sistema inmune y las células T expresan estos marcadores de agotamiento".

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Esta molécula tiene su contraparte en la proteína PD-L1 presente en la célula tumoral, una llave que inactiva las células T del sistema inmune. "Es como si la célula tumoral estuviera frenando la célula T". Las inmunoterapias cortan esa asociación, despertando al sistema inmune, que ataca al tumor.

Los primeros éxitos de la inmunoterapia se dieron con el melanoma metastásico, donde lograron supervivencias de años en tipos donde apenas eran de meses. A partir de ahí, se fue estudiando en otros cánceres, logrando resultados muy positivos en tumores que expresaban estas proteínas PD-L1.

"La inmunoterapia es un tratamiento transversal, puede ser potencialmente útil en cualquier cáncer", afirma Bartomeu Massuti, jefe del servicio de Oncología del Hospital General de Alicante y secretario del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP).

"A día de hoy, es más eficaz en melanoma, cáncer de pulmón y renal, que tienen bastante producción de antígenos, que pueden desencadenar la respuesta inmune. Pero también hay datos con un buen número de tumores".

Más de una decena de cánceres

Pembrolizumab es la inmunoterapia con más indicaciones en España. Además de las mencionadas, también se ha aprobado su uso en linfoma de Hodgkin, carcinoma urotelial, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino o cáncer de mama triple negativo, entre otros.

Una de las razones de su éxito es que tiene menos efectos secundarios que la quimioterapia, "y esto permite que el tiempo de tratamiento de los pacientes sea más largo". En muchas ocasiones, el tratamiento quimioterápico es eficaz pero se tiene que frenar dado el malestar que acaba generando. Pembrolizumab permite mantener el tumor a raya aunque se abandone la quimioterapia.

Y esto lo hace en muchas ocasiones sin que se detecte en el tumor los niveles requeridos de PD-L1. Hay alrededor de un 20% de pacientes de cáncer de pulmón que logra grandes supervivencias sin que se sepa exactamente por qué, y en otros cánceres pasa algo parecido.

"Sigue existiendo una relación entre el nivel de expresión de PD-L1 y la respuesta, pero no es un buen biomarcador", apunta el oncólogo. "Hay pacientes que no lo expresan y responden. Esto puede deberse a que los tumores son heterogéneos: cuando haces una biopsia obtienes una muestra de una parte concreta, pero no puedes mirar el tumor entero".

Se está investigado una forma mejor de afinar el tiro con el medicamento. Amparo Burgos, farmacéutica del Hospital Universitario de Alicante y miembro del grupo de farmacooncología de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH), incide en que PD-L1 "es un biomarcador imperfecto y en muchos estudios se sustituye por el biomarcador PD-L1 CPS", que también mide su expresión en linfocitos y macrófagos —otra célula inmune— "y es más sensible que la expresión de PD-L1 para discriminar el beneficio e la inmunoterapia.

El fármaco 'milagro' que ha logrado eliminar el cáncer en todos los que se han tratado con él

A pesar de ellos, "existe parte del beneficio no dependiente de la expresión de PD-L1", apunta la farmacéutica, que reconoce que "se desconoce a qué se debe".

"Eso nos gustaría saber", responde el inmunólogo Óscar de la Calle ante la pregunta de por qué algunos pacientes responden al fármaco y otros no. Se está estudiando el rol de las llamadas moléculas de histocompatibilidad (las que impiden hacer un trasplante de órganos sin necesitar inmunosupresores).

"Está descrito que, en tumores de vejiga y la vía urinaria, personas con HLA3, presente en entre el 10% y el 15% de la población, no funciona tan bien la inmunoterapia", señala.

Hay otro misterio más en este fármaco. Pembrolizumab no es el único medicamento dirigido a PD-L1: nivolumab se aprobó antes pero se ha quedado en 'solo' 14 indicaciones. Bartomeu Massuti apunta que, "probablemente", pembrolizumab es el fármaco "que ha tenido más ensayos clínicos en distintos tipos de tumores". Detrás de Keytruda está una de las mayores farmacéuticas del mundo, MSD (acrónimo de Merck, Sharp & Dome), lo que ha permitido desarrollar un ambicioso programa de ensayos clínicos en distintos tipos y subtipos de cáncer.

Alternativas para un medicamento caro

El oncólogo apunta que, tal y como están estructuradas las agencias reguladoras, "aunque algunos fármacos actúan con el mismo mecanismo, no puedes extrapolar sus ensayos, pero existe un consenso en que, básicamente, la mayoría de estos fármacos sería intercambiables si tienen el mismo mecanismo de acción".

Esto hace que el fármaco con mayor número de ensayos pueda postularse a más indicaciones, pero Massuti apunta la llegada de fármacos importantes, "sobre todo asiáticos", que puedan entrar en la competencia.

Porque Keytruda es un fármaco caro. Un vial de 4 ml contiene 100 mg y cuesta alrededor de 3.500 euros, según los informes aportados por la Comisión Interministerial de Precios de Medicamentos. En muchas indicaciones se utilizan dosis de 300 mg o 400 mg por cada ciclo, que se repite una vez cada tres semanas o cada mes.

"Hay un beneficio indudable para los pacientes, que viven más y mejor, pero a unos costes enormes". El oncólogo cree que es necesario "amortiguar el impacto presupuestario" del medicamento mediante esquemas de pago por resultados o techos de gasto.

La farmacéutica Amparo Burgos también muestra preocupación por el "riesgo para la sostenibilidad del sistema" de un fármaco tan caro y ampliamente utilizado, que "nos obliga a implementar estrategias de desescalada".

Esto es, en lugar de una dosis fija, adaptarlas al peso del paciente, y espaciando además la duración de los tratamientos.

"Estas estrategias son posibles en este tipo de fármacos porque tienen una larga vida media, la activación del sistema inmunitario persiste incluso después de la interrupción del tratamiento y porque, con estos fármacos, no existe una relación clara entre la duración extendida del tratamiento y la supervivencia".